研究内容

 

脳機能の分子的基盤ー遺伝子から見た脳、そしてこころ

「ヒトの脳でヒトの脳を理解することができるのか」脳研究は、言わば人類に残された最大の謎の一つです。ヒトゲノム計画が終了し、次々 と生物のゲノム構造が明らかにされる現在、21世紀は遺伝子の機能解析の時代と言われています。今後明らかにすべき領域の中で、非常に困難でありますが興 味深いものとして、脳機能があります。

我々の研究室では、脳機能とりわけ精神機能の分子的基盤を理解することを目的として、分子生物学的アプローチを基本として取り組んでい ます。精神機能というこれまで生物学的解析から一番遠かったこの研究領域の最大の問題点は、的確な定量的アッセイ系が欠如していることです。ある現象を分 子に置き換える際に、もっとも威力を発揮するのはForwardgeneticsですが、精神機能のForward geneticsといえば、ヒト精神疾患の遺伝学になります。しかしながら、これにも大きな問題点があります。すなわち、精神疾患の診断はDSM-Vとい う診断基準があるものの、血液検査や画像診断のようないわゆる機械化できる客観的診断方法がありません。また、精神疾患そのもの自体の特殊性があり、特に 日本においては臨床例を用いた研究はアプローチしにくいという難点があります。これらの状況下において、現在とりうる戦略の一つとして、1)発生工学的手 法を用いた染色体変異マウスによるヒト精神疾患モデルマウスの作製とその統合的解析を試みております。我々は世界に先駆けて、自閉症のCNV(コピー数多 型)モデルをヒト型モデルマウスとして構築することに成功しました。統合的解析の中では、OMICS解析、エピジェネティクス解析、細胞生物学的解析、神 経化学的解析、行動学的解析、形態学的解析や電気生理学的解析等、様々な観点からの解析を行っています。また、社会性の神経回路の同定ということで、微小 神経回路の同定を目標に、オプトジェネティクスや電気生理学的手法を利用した新技術の開発にも取り組んでいます。さらに、ゲノム編集の技術も進歩し、それ らを利用した「次世代」染色体工学を構築しています。これらで、網羅的ヒト型細胞モデルを構築し、ヒトiPS細胞モデルとの比較検討を行います。

 別法的アプローチとして、2)Reverse genetics法による精神行動異常候補遺伝子の探索及びその解析を行っています。今や、「精神疾患はスパイン(シナプス)の異常である」といっても過 言でない時代になりました。神経細胞の局所翻訳に興味があるので、これらとスパインの関係が明らかになることで、その異常としての精神疾患が見えてくるの ではないかと期待しています。

PIである内匠はこれまで、脳機能の中でも概日リズムの分子機構に関して研究を進めてきました。哺乳類の時計遺伝子同定以来、この分野 の研究は、生理学もしくは神経科学の一マイナーな分野から先端生物学をリードする分野の一つに成長してきました。その大きな理由の一つは、生物の概日リズ ムは、遺伝的プログラムの支配下にあることが明瞭なことです。すなわち、時計遺伝子の点変異体で生体の行動が変化するという表現型がショウジョウバエ (per変異体)からヒト(睡眠相前進症候群)に至るまで保存されています。これは、極めて驚くべきことで、「遺伝子」から「脳機能(行動)」に至るまで の経路が必ず結びついていることが証明されているということであります。二つ目には、概日リズムのアッセイ系がin vivo, in vitroともに定量的であり、脳機能分子(時計遺伝子)のアッセイはそのmRNA或いは蛋白の定量そのものという単純なものであるという利点でありま す。前述の通り、現在の脳機能の分子基盤的研究の大きな問題点が、適切な定量的アッセイ系の欠如であることを考えると研究を進める上で極めて有利な点であ ります。さらに、生物時計の中枢、すなわち哺乳類の場合の脳視床下部視交叉上核のみならず、末梢組織や培養細胞においても基本的時計機構が備わっていると いう特徴を有していることです。末梢器官で脳機能のアッセイができるという利点があるばかりでなく、培養細胞においてもリズムのアッセイ系をみることがで きるということから、脳機能の生化学、分子生物学が通常の細胞生物学的実験レベルで行えるというメリットもあります。この概日リズムのアウトプットとし て、睡眠・覚醒リズム障害のみならず、気分障害や自閉症といった精神行動異常との関連が示唆されています。そこで、第三のアプローチとして、3)分子的基 盤及び定量的アッセイ系の確立した概日リズム研究の切り口から精神行動異常に迫るというものです。

今広く疾患生物学の中で慢性炎症を含む免疫系と疾患の関連が強く示唆されています。「すべての疾患は急性炎症と慢性炎症の二つに分けら れる」と言ってもよい、いわば病理学総論や病因論の変革の時代がやってきました。精神疾患も恐らく同じカテゴリーにある訳で、最近、免疫系との関連での仕 事も模索しています。よって、最後のアプローチは、4)慢性炎症を含む免疫系シグナル異常と精神疾患の関連解析です。

すべてのアプローチにおいて、ゴリゴリのWet biologyだけでなく、バイオインフォマティクス、シミュレーションといったDry biologyも重要なことは言うまでもありません。以上、様々なアプローチを通して、「精神生物学」という新しい学問領域を目指しています。